Met die voortdurende ontwikkeling van molekulêre biologie tegnologie het die verband tussen geenmutasies en defekte en siektes meer en meer in-diepte begrip gekry.Nukleïensure het baie aandag getrek vanweë hul groot potensiaal vir toepassing in die diagnose en behandeling van siektes.Nukleïensuurmiddels verwys na kunsmatig gesintetiseerde DNA- of RNA-fragmente met siektebehandelingsfunksies.Sulke middels kan direk op siekteveroorsakende teikengene of siekteveroorsakende teiken-mRNA's inwerk, en 'n rol speel in die behandeling van siektes op geenvlak.In vergelyking met tradisionele kleinmolekule-medisyne en teenliggaampies, kan nukleïensuurmiddels die uitdrukking van siekteveroorsakende gene vanaf die wortel reguleer, en het die kenmerke om "die simptome te behandel en die hoofoorsaak te genees".Nukleïensuurmiddels het ook ooglopende voordele soos hoë doeltreffendheid, lae toksisiteit en hoë spesifisiteit.Sedert die eerste nukleïensuurmiddel fomivirsennatrium in 1998 bekend gestel is, is baie nukleïensuurmiddels vir kliniese behandeling goedgekeur.
Die nukleïensuurmiddels wat tans wêreldwyd op die mark is, sluit hoofsaaklik antisense-nukleïensuur (ASO), klein interfererende RNA (siRNA) en nukleïensuuraptamers in.Behalwe vir nukleïensuuraptamere (wat 30 nukleotiede kan oorskry), is nukleïensuurmiddels gewoonlik oligonukleotiede wat uit 12 tot 30 nukleotiede bestaan, ook bekend as oligonukleotiedmiddels.Boonop het miRNA's, ribosime en deoksiribosieme ook groot ontwikkelingswaarde getoon in die behandeling van verskeie siektes.Nukleïensuurmiddels het vandag een van die mees belowende velde in die navorsing en ontwikkeling van biomedisyne geword.
Voorbeelde van goedgekeurde nukleïensuurmiddels
Antisense nukleïensuur
Antisense-tegnologie is 'n nuwe medisyne-ontwikkelingstegnologie gebaseer op die beginsel van Watson-Crick-basisaanvulling, wat spesifieke komplementêre DNA- of RNA-fragmente gebruik wat kunsmatig deur die organisme gesintetiseer of gesintetiseer is om spesifiek die uitdrukking van teikengene te reguleer.Die antisense nukleïensuur het 'n basisvolgorde komplementêr tot die teiken-RNA en kan spesifiek daaraan bind.Antisense nukleïensure sluit gewoonlik antisense DNA, antisense RNA en ribosimes in.Onder hulle, as gevolg van die eienskappe van hoë stabiliteit en lae koste van antisense DNA, beklee antisense DNA 'n dominante posisie in die huidige navorsing en toepassing van antisense nukleïensuurmiddels.
Fomivirsen natrium (handelsnaam Vitravene) is ontwikkel deur Ionis Novartis.In Augustus 1998 het die FDA dit goedgekeur vir die behandeling van sitomegalovirus-retinitis by pasiënte met immuunonderdrukking (hoofsaaklik vigspasiënte), wat die eerste nukleïensuurmiddel geword het wat bemark is.Fomivirsen inhibeer gedeeltelike proteïenuitdrukking van CMV deur te bind aan spesifieke mRNA (IE2), en reguleer daardeur die uitdrukking van virale gene om terapeutiese effekte te bereik.As gevolg van die opkoms van hoë-doeltreffendheid antiretrovirale terapie, wat die aantal pasiënte aansienlik verminder het, het Novartis egter in 2002 en 2006 die markmagtiging van Fomivirsen-middels in onderskeidelik Europa en die Verenigde State gekanselleer, en die produk is van die mark geskors.
Mipomersen natrium (handelsnaam Kynamro) is 'n ASO-middel wat deur die Franse maatskappy Genzyme ontwikkel is.In Januarie 2013 het die FDA dit goedgekeur vir die behandeling van homosigotiese familiële hipercholesterolemie.Mipomersen inhibeer die uitdrukking van ApoB-100-proteïen (apolipoproteïen) deur aan ApoB-100mRNA te bind, waardeur menslike lae-digtheid lipoproteïen cholesterol, lae-digtheid lipoproteïen en ander aanwysers aansienlik verminder word, maar as gevolg van newe-effekte soos lewertoksisiteit, 13 Desember, dieselfde dag, is die EMA ook afgekeur vir 'n verkope-aansoek vir 'n dwelm 2012.
In September 2016 is Eteplirsen (handelsnaam Exon 51) wat deur Sarepta ontwikkel is vir die behandeling van Duchenne-spierdistrofie (DMD) deur die FDA goedgekeur.DMD pasiënte kan normaalweg nie funksionele anti-atrofiese proteïen uitdruk nie as gevolg van mutasies in die DMD geen in die liggaam.Eteplirsen bind spesifiek aan ekson 51 van die pre-boodskapper RNA (Pre-mRNA) van die proteïen, verwyder ekson 51, en herstel sommige stroomaf gene. Die normale uitdrukking van, transkripsie en translasie om 'n deel van distrofien te verkry, om sodoende die terapeutiese effek te bereik.
Nusinersen is 'n ASO-middel wat deur Spinraza ontwikkel is vir die behandeling van spinale spieratrofie en is goedgekeur deur die FDA op 23 Desember 2016. In 2018 is Inotesen wat deur Tegsedi ontwikkel is vir die behandeling van volwasse oorerflike transtiretien-amyloïdose deur die FDA goedgekeur.In 2019 is Golodirsen, ontwikkel deur Sarepta vir die behandeling van Duchenne-spierdistrofie, deur die FDA goedgekeur.Dit het dieselfde werkingsmeganisme as Eteplirsen, en sy werkplek word ekson 53. In dieselfde jaar is Volanesorsen, wat gesamentlik deur Ionisand Akcea ontwikkel is vir die behandeling van familiële hiperchilomikronemie, deur die Europese Medisyne-agentskap (EMA) goedgekeur.Volanesorsen reguleer trigliseriedmetabolisme deur die produksie van apolipoproteïen C-Ⅲ te inhibeer, maar dit het ook die newe-effek om bloedplaatjievlakke te verlaag.
Defibrotied is 'n oligonukleotiedmengsel met plasmien-eienskappe wat deur Jazz ontwikkel is.Dit bevat 90% DNA-enkelstring-DNA en 10% DNA-dubbelstring.Dit is in 2013 deur die EMA goedgekeur en daarna deur die FDA goedgekeur vir die behandeling van ernstige lewerare.Okklusiewe siekte.Defibrotied kan die aktiwiteit van plasmien verhoog, die plasminogeenaktiveerder verhoog, die opregulering van trombomodulien bevorder, en die uitdrukking van von Willebrand-faktor en plasminogeenaktivator-inhibeerders verminder om terapeutiese effekte te bereik
siRNA
siRNA is 'n klein fragment van RNA met 'n spesifieke lengte en volgorde wat geproduseer word deur die teiken-RNA te sny.Hierdie siRNA's kan spesifiek die degradasie van teiken-mRNA veroorsaak en geen stilmaak-effekte bereik.In vergelyking met chemiese kleinmolekule-medisyne, het die geen-stilte-effek van siRNA-middels 'n hoë spesifisiteit en doeltreffendheid.
Op 11 Augustus 2018 is die eerste siRNA-middel patisiran (handelsnaam Onpattro) deur die FDA goedgekeur en amptelik bekendgestel.Dit is een van die belangrikste mylpale in die ontwikkelingsgeskiedenis van RNA-interferensietegnologie.Patisiran is gesamentlik ontwikkel deur Alnylam en Genzyme, 'n filiaal van Sanofi.Dit is 'n siRNA-middel vir die behandeling van oorerflike tiroksien-gemedieerde amiloïdose.In 2019 is givosiran (handelsnaam Givlaari) deur die FDA goedgekeur as die tweede siRNA-middel vir die behandeling van akute hepatiese porfirie by volwassenes.In 2020 het Alnylam ’n primêre tipe I-middel ontwikkel vir die behandeling van kinders en volwassenes.Lumasiran met hoë oksalurie is deur die FDA goedgekeur.In Desember 2020 is Inclisiran, gesamentlik deur Novartis en Alnylam ontwikkel vir die behandeling van volwasse hipercholesterolemie of gemengde dislipidemie, deur die EMA goedgekeur.
Aptamer
Nukleïensuuraptamere is oligonukleotiede wat aan 'n verskeidenheid teikenmolekules soos klein organiese molekules, DNA, RNA, polipeptiede of proteïene met hoë affiniteit en spesifisiteit kan bind.In vergelyking met teenliggaampies het nukleïensuuraptamers die kenmerke van eenvoudige sintese, laer koste en wye reeks teikens, en het 'n wyer potensiaal vir geneesmiddeltoepassing in siektediagnose, behandeling en voorkoming.
Pegaptanib is die eerste nukleïensuur-aptamer-middel wat deur Valeant ontwikkel is vir die behandeling van nat ouderdomverwante makulêre degenerasie en is in 2004 deur die FDA goedgekeur. Daarna is dit in Januarie 2006 en Julie 2008 deur EMA en PMDA goedgekeur en op die mark gegaan.Pegaptanib inhibeer angiogenese deur die kombinasie van ruimtelike struktuur en vaskulêre endoteelgroeifaktor om terapeutiese effekte te bereik.Sedertdien het dit mededinging van soortgelyke middels Lucentis ondervind, en sy markaandeel het baie gedaal.
Nukleïensuurmiddels het 'n warm plek in die mark vir kliniese medisyne en nuwe medisyne geword as gevolg van hul merkwaardige genesende effek en kort ontwikkelingsiklus.As 'n opkomende dwelm staar dit uitdagings in die gesig terwyl dit geleenthede in die gesig staar.As gevolg van die eksogene eienskappe daarvan, het die spesifisiteit, stabiliteit en effektiewe lewering van nukleïensure die hoofkriteria geword om te oordeel of oligonukleotiede hoogs effektiewe nukleïensuurmiddels kan word.Uit-teiken-effekte was nog altyd 'n sleutelpunt van nukleïensuurmiddels wat nie geïgnoreer kan word nie.Nukleïensuurmiddels kan egter die uitdrukking van siekteveroorsakende gene vanaf die wortel beïnvloed, en kan volgorde-spesifisiteit op die enkelbasisvlak bereik, wat die kenmerke het om "die hoofoorsaak te behandel en die simptome te behandel".In die lig van die wisselvalligheid van al hoe meer siektes, kan slegs genetiese behandeling permanente resultate behaal.Met die voortdurende verbetering, perfeksie en vooruitgang van verwante tegnologieë, sal nukleïensuurmiddels wat deur antisense nukleïensure, siRNA en nukleïensuuraptamers verteenwoordig word, sekerlik 'n nuwe golf in siektebehandeling en die farmaseutiese industrie aan die gang sit.
Rverwysings:
[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Markontleding van nukleïensuurmiddels in my land en teenmaatreëls[J].Chinese Tydskrif vir Biologiese Ingenieurswese, 2021, 41(07): 99-109.
[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Navorsingsvordering in farmakologie van bemarkte nukleïensuurmiddels[J].Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2020, 51(12): 1487-1496.
[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Analise van die doeltreffendheid en navorsingsvordering van bemarkte nukleïensuurmiddels[J].Chinese Tydskrif vir Nuwe Dwelms, 2019, 28(18): 2217-2224.
Meer oor die skrywer: Sha Luo, 'n navorsings- en ontwikkelingswerker vir Chinese medisyne, werk tans vir 'n groot plaaslike medisynenavorsings- en ontwikkelingsmaatskappy, en is verbind tot die navorsing en ontwikkeling van nuwe Chinese medisyne.
Verwante Produkte:
Postyd: 19 Nov 2021
