Bron: Mediese Mikro
Na die COVID-19-uitbreking is twee mRNA-entstowwe vinnig goedgekeur vir bemarking, wat meer aandag getrek het op die ontwikkeling van nukleïensuurmiddels.In onlangse jare het 'n aantal nukleïensuurmedisyne wat die potensiaal het om blockbuster-middels te word, kliniese data gepubliseer wat hart- en metaboliese siektes, lewersiektes en 'n verskeidenheid seldsame siektes dek.Daar word verwag dat nukleïensuurmiddels die volgende kleinmolekule-middels en teenliggaampies sal word.Die derde grootste tipe dwelm.
Nukleïensuur dwelm kategorie
Nukleïensuur is 'n biologiese makromolekulêre verbinding wat gevorm word deur die polimerisasie van baie nukleotiede, en is een van die mees basiese stowwe van die lewe.Nukleïensuurmiddels is 'n verskeidenheid oligoribonukleotiede (RNA) of oligodeoksiribonukleotiede (DNS) met verskillende funksies, wat direk op siekteveroorsakende teikengene of teiken-mRNA's kan inwerk om siektes op geenvlak te behandel Die rol van.
▲ Die sinteseproses van DNA na RNA na proteïen (Beeldbron: bing)
Tans sluit die belangrikste nukleïensuurmiddels antisense nukleïensuur (ASO), klein interfererende RNA (siRNA), mikroRNA (miRNA), klein aktiveer-RNA (saRNA), boodskapper-RNA (mRNA), aptamer en ribosiem in., Teenliggaam nukleïensuur gekonjugeerde middels (ARC), ens.
Benewens mRNA het die navorsing en ontwikkeling van ander nukleïensuurmiddels die afgelope jare ook meer aandag gekry.In 2018 is die wêreld se eerste siRNA-middel (Patisiran) goedgekeur, en dit was die eerste nukleïensuurmiddel wat die LNP-afleweringstelsel gebruik het.In onlangse jare het die markspoed van nukleïensuurmiddels ook versnel.In 2018-2020 alleen is daar 4 siRNA-middels, Drie ASO-middels is goedgekeur (FDA en EMA).Daarbenewens het Aptamer, miRNA en ander velde ook baie middels in die kliniese stadium.
Voordele en uitdagings van nukleïensuurmiddels
Sedert die 1980's het die navorsing en ontwikkeling van teikengebaseerde nuwe middels geleidelik uitgebrei, en 'n groot aantal nuwe middels is ontdek;tradisionele kleinmolekule chemiese middels en teenliggaammiddels oefen beide farmakologiese effekte uit deur aan teikenproteïene te bind.Die teikenproteïene kan Ensieme, reseptore, ioonkanale, ens.
Alhoewel kleinmolekule-medisyne die voordele van maklike produksie, orale toediening, beter farmakokinetiese eienskappe en maklike deurgang deur selmembrane het, word die ontwikkeling daarvan beïnvloed deur die dwelmbaarheid van die teiken (en of die teikenproteïen die toepaslike sakstruktuur en -grootte het)., Diepte, polariteit, ens.);volgens 'n artikel in Nature2018 kan slegs 3 000 van die ~20 000 proteïene wat deur die menslike genoom gekodeer word medisyne wees, en slegs 700 het ooreenstemmende middels ontwikkel (in Hoofsaaklik klein molekule chemikalieë).
Die grootste voordeel van nukleïensuurmiddels is dat verskillende middels slegs ontwikkel kan word deur die basisvolgorde van die nukleïensuur te verander.In vergelyking met middels wat op die tradisionele proteïenvlak werk, is die ontwikkelingsproses daarvan eenvoudig, doeltreffend en biologies spesifiek;in vergelyking met genomiese DNA-vlak behandeling, het nukleïensuurmiddels geen risiko van geen-integrasie nie en is meer buigsaam ten tye van behandeling.Die medikasie kan gestaak word wanneer geen behandeling nodig is nie.
Nukleïensuurmiddels het ooglopende voordele soos hoë spesifisiteit, hoë doeltreffendheid en langtermyn effek.Met baie voordele en versnelde ontwikkeling staar nukleïensuurmiddels egter ook verskeie uitdagings in die gesig.
Een daarvan is RNA-modifikasie om die stabiliteit van nukleïensuurmiddels te verbeter en immunogenisiteit te verminder.
Die tweede is die ontwikkeling van draers om die stabiliteit van RNA tydens die nukleïensuuroordragproses te verseker en nukleïensuurmiddels om teikenselle/teikenorgane te bereik;
Die derde is die verbetering van die dwelmafleweringstelsel.Hoe om die geneesmiddelafleweringstelsel te verbeter om dieselfde effek met lae dosisse te bereik.
Chemiese modifikasie van nukleïensuurmiddels
Eksogene nukleïensuurmiddels moet talle struikelblokke oorkom om die liggaam binne te gaan om 'n rol te speel.Hierdie struikelblokke het ook probleme veroorsaak in die ontwikkeling van nukleïensuurmiddels.Met die ontwikkeling van nuwe tegnologieë is sommige van die probleme egter reeds deur chemiese modifikasie opgelos.En die deurbraak in afleweringstelseltegnologie het 'n belangrike rol gespeel in die ontwikkeling van nukleïensuurmiddels.
Chemiese modifikasie kan die vermoë van RNA-medisyne om degradasie deur endogene endonukleases en eksonukleases te weerstaan, verbeter en die doeltreffendheid van geneesmiddels aansienlik verbeter.Vir siRNA-middels kan chemiese modifikasie ook die selektiwiteit van hul antisense-stringe verbeter om nie-teiken-RNAi-aktiwiteit te verminder, en fisiese en chemiese eienskappe te verander om afleweringsvermoëns te verbeter.
1. Chemiese modifikasie van suiker
In die vroeë stadium van nukleïensuurmiddelontwikkeling het baie nukleïensuurverbindings goeie biologiese aktiwiteit in vitro getoon, maar hul aktiwiteit in vivo was aansienlik verminder of heeltemal verlore.Die hoofrede is dat ongemodifiseerde nukleïensure maklik deur ensieme of ander endogene stowwe in die liggaam afgebreek word.Die chemiese modifikasie van suiker sluit hoofsaaklik die modifikasie van die 2-posisie hidroksiel (2'OH) van suiker na metoksie (2'OMe), fluoor (F) of (2'MOE) in.Hierdie wysigings kan aktiwiteit en selektiwiteit suksesvol verhoog, buite-teiken-effekte verminder en newe-effekte verminder.
▲ Chemiese modifikasie van suiker (prentbron: verwysing 4)
2. Fosforsuurskeletmodifikasie
Die mees algemeen gebruikte chemiese modifikasie van die fosfaatruggraat is fosfortioaat, dit wil sê, 'n nie-oorbruggende suurstof in die fosfaatruggraat van die nukleotied word vervang met swael (PS modifikasie).Die PS-modifikasie kan die degradasie van nukleases weerstaan en die interaksie van nukleïensuurmiddels en plasmaproteïene verbeter.Bindingskapasiteit, verminder nieropruimingstempo en verhoog halfleeftyd.
▲Transformasie van fosforotioaat (prentbron: verwysing 4)
Alhoewel PS die affiniteit van nukleïensure en teikengene kan verminder, is PS-modifikasie meer hidrofobies en stabiel, so dit is steeds 'n belangrike modifikasie om met klein nukleïensure en antisense-nukleïensure in te meng.
3. Modifikasie van die vyfledige ring van ribose
Die modifikasie van die vyfledige ring van ribose word die derde generasie chemiese modifikasie genoem, insluitend oorbrugde nukleïensuur-geslote nukleïensuur BNAs, peptied nukleïensuur PNA, fosforodiamied morfolino oligonukleotied PMO.
4. Ander chemiese modifikasies
In reaksie op die verskillende behoeftes van nukleïensuurmiddels, maak navorsers gewoonlik modifikasies en transformasies op basisse en nukleotiedkettings om die stabiliteit van nukleïensuurmiddels te verhoog.
Tot dusver is alle RNA-teikenmiddels wat deur die FDA goedgekeur is chemies-gemanipuleerde RNA-analoë, wat die nut van chemiese modifikasie ondersteun.Enkelstrengige oligonukleotiede vir spesifieke chemiese modifikasiekategorieë verskil slegs in volgorde, maar hulle het almal soortgelyke fisiese en chemiese eienskappe, en het dus algemene farmakokinetika en biologiese eienskappe.
Aflewering en toediening van nukleïensuurmiddels
Nukleïensuurmiddels wat uitsluitlik op chemiese modifikasie staatmaak, word steeds maklik vinnig in die bloedsirkulasie afgebreek, is nie maklik om in teikenweefsel op te bou nie, en is nie maklik om effektief die teikenselmembraan te penetreer om die plek van werking in die sitoplasma te bereik nie.Daarom is die krag van die afleweringstelsel nodig.
Tans word nukleïensuurgeneesmiddelvektore hoofsaaklik in virale en nie-virale vektore verdeel.Eersgenoemde sluit in adenovirus-geassosieerde virus (AAV), lentivirus, adenovirus en retrovirus, ens. Dit sluit lipieddraers, vesikels en dies meer in.Vanuit die perspektief van bemarkde middels is virale vektore en lipieddraers meer volwasse in die lewering van mRNA-middels, terwyl klein nukleïensuurmiddels meer draers of tegnologieplatforms soos liposome of GalNAc gebruik.
Tot op hede is die meeste nukleotiedterapieë, insluitend byna alle goedgekeurde nukleïensuurmiddels, plaaslik toegedien, soos die oë, rugmurg en lewer.Nukleotiede is gewoonlik groot hidrofiele polianione, en hierdie eienskap beteken dat hulle nie maklik deur die plasmamembraan kan beweeg nie.Terselfdertyd kan oligonukleotied-gebaseerde terapeutiese middels gewoonlik nie die bloed-breinversperring (BBB) oorsteek nie, so aflewering aan die sentrale senuweestelsel (SNS) is die volgende uitdaging vir nukleïensuurmiddels.
Dit is opmerklik dat nukleïensuurvolgorde-ontwerp en nukleïensuurmodifikasie tans die fokus van aandag van navorsers in die veld is.Vir chemiese modifikasie, chemies gemodifiseerde nukleïensuur, nie-natuurlike nukleïensuurvolgorde-ontwerp of verbetering, nukleïensuursamestelling, vektorkonstruksie, nukleïensuursintesemetodes, ens. Tegniese vakke is oor die algemeen patenteerbare toepassingsvakke.
Neem die nuwe koronavirus as 'n voorbeeld.Aangesien sy RNA 'n stof is wat in natuurlike vorm in die natuur bestaan, kan die "RNA van die nuwe koronavirus" self nie 'n patent toegestaan word nie.As 'n wetenskaplike navorser egter vir die eerste keer RNA of fragmente wat nie in tegnologie bekend is nie, van die nuwe koronavirus isoleer of onttrek en dit toepas (byvoorbeeld om dit in 'n entstof te omskep), dan kan beide die nukleïensuur en die entstof patentregte kry in ooreenstemming met die wet.Daarbenewens is die kunsmatig gesintetiseerde nukleïensuurmolekules in die navorsing van die nuwe koronavirus, soos primers, probes, sgRNA, vektore, ens., almal patenteerbare voorwerpe.
Slotopmerkings
Anders as die meganisme van tradisionele kleinmolekule chemiese middels en teenliggaammiddels, kan nukleïensuurmiddels geneesmiddelontdekking uitbrei tot die genetiese vlak voor proteïene.Dit is voorsienbaar dat met die voortdurende uitbreiding van aanduidings en die voortdurende verbetering van aflewerings- en modifikasietegnologieë, nukleïensuurmiddels meer siektepasiënte gewild sal maak en werklik nog 'n klas plofstofprodukte sal word na kleinmolekule chemiese middels en teenliggaampies.
Verwysingsmateriaal:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerose-and-frontotemporal-and-dementia
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Wysheid Meester."Analise van die patenteerbaarheid van nukleïensuurmiddels"
4. CICC: nukleïensuurmiddels, die tyd het aangebreek
Verwante Produkte:
Postyd: 24-Sep-2021
